Пересадка рук демонстрирует удивительную адаптивность нервной системы
В феврале 1964 года Роберто Гильберт Элизальде, хирург Клиники Майо в Гуаякиле, Эквадор, нашел идеального кандидата для радикальной процедуры, разрабатываемой в его лаборатории. Хулио Луна был 28-летним моряком, который потерял правую руку в результате взрыва гранаты. Гилберт Элизальде, вдохновленный успешной трансплантацией почки, взятой из трупа в США, намеревался заменить отсутствующий придаток Луны донорским.
В течение девяти долгих часов Гилберт Элизальде и его команда работали над подготовкой поврежденной конечности Луны, прежде чем умело соединить его кости, сухожилия, кровеносные сосуды, мышцы и кожу с предплечьем рабочего, который умер от кровоточащей язвы желудка.
Используя недавно разработанные микрохирургические методы, команда сшила вместе тонкие, похожие на трубочки пучки, окружающие нервные оболочки, которые, как они надеялись, будут направлять ростки сенсорных и двигательных нервов из поврежденного предплечья Луны, чтобы повторно иннервировать новую руку в течение последующих месяцев.
Измученная, команда нервно наблюдала, как хирургические зажимы были освобождены, и Кровь Луны наполнила его бледную новую руку жизнью.
Распространялись междугородные поздравительные звонки. Новость сделала газета «Нью-Йорк Таймс“:» Рука Мертвеца пересажена. — Рука стала одной из первых частей человеческого тела, пересаженных после почки и роговицы. Это был большой риск. «Несколько специалистов, которые были опрошены, согласились, что шансы на окончательный успех огромны”, — сообщает Times.
В первую неделю казалось, что скептики могут оказаться неправы. Когда Луна сжал мышцы предплечья, сухожилия в новой руке скрутили пальцы. Врачи дали Луне ранний иммунодепрессант Азатиоприн, чтобы остановить отторжение чужеродного придатка. Но на второй неделе стало ясно, что иммунодепрессанта недостаточно. Когда появились признаки гангрены, Луну отправили самолетом в Бостон, где отчаянные попытки спасти руку не увенчались успехом. Через двадцать три дня после пересадки он снова стал инвалидом.
Медицинское сообщество одновременно хвалило и осуждало Гилберта Элизальде за эту рискованную операцию.
Критики назвали эту процедуру неэтичной, опасной и ненужной, поскольку она не была необходима для спасения жизни Луны.
Прошло ещё три десятилетия, прежде чем трансплантация рук получила второй шанс.
В течение этих лет хирургические методы развивались, и разработка более эффективных иммунодепрессантов (циклоспорин, затем рапамицин и такролимус) позволила трансплантации некоторых твердых органов — почек, печени, сердца — стать почти рутинной.
К 1990 — м годам успех этих мощных фармакологических средств породил надежды на предотвращение отторжения трансплантатов, состоящих из нескольких типов тканей — мышечной, кожной, костной, нервной и сосудистой.
Родилась область аллотрансплантации композитных тканей. В 1998 году команда во Франции выполнила вторую в истории пересадку руки, а затем после этого он был убит группой людей в Еврейской больнице Луисвилла в штате Кентукки. Этот реципиент, Мэтью Скотт, скоро отметит 22-ю годовщину своей успешной трансплантации.
Тем не менее трансплантация руки остается экспериментальной и в некоторых кругах спорной. В отличие от других трансплантаций органов, пересадка рук не спасает жизни. Реципиенты проходят серьезную операцию с последующим длительным восстановлением и интенсивной реабилитацией. Они сталкиваются с пожизненным режимом иммунодепрессантов, которые могут быть тяжелыми для внутренних органов и которые могут увеличить риск некоторых видов рака, инфекций и других заболеваний.
Через двенадцать лет после пересадки Дэвид Сэвидж, о котором я вскоре расскажу вам подробнее, умер от рака, который, возможно, был связан с иммуносупрессией.
Так почему бы просто не использовать протез?
Когда был задан этот вопрос реципиенту трансплантата Эрику Хондуски, его ответ был прост: “это двуручный мир.»Наблюдение Хондаски фиксирует чувства, выраженные другими реципиентами трансплантата руки, которые также разделяли свое недовольство протезированием и сильное желание снова почувствовать себя целым.
Протезы остаются нечувствительными инструментами; вы не можете использовать их, чтобы почувствовать взгляд паутины, или маленькие выпуклости, отмечающие “F” и “J” на клавиатуре, или крошечные изменения температуры в чашке кофе.
К сожалению, у Эрика развивалась инфекция, которая привела к ампутации руки через девять лет после пересадки. Протезом он пользуется неохотно, только во время езды на мотоцикле.
Протезирование сопряжено со своими проблемами. Несмотря на значительные достижения в технологии, высокий процент людей с ампутированными конечностями предпочитают отказаться от протезов верхних конечностей.
Наш давний сотрудник в Луисвилле Кристина Кауфман отмечает, что в целом рекорд хирургических исходов что касается трансплантации кисти — и предотвращения её отторжения — то она остается впечатляющей: примерно 80 процентов реципиентов сохраняют руку по крайней мере в течение пяти лет. По мере совершенствования методов подбора иммунологически совместимых доноров и реципиентов ожидается, что этот процент будет расти вместе с числом реципиентов.
Следовательно, успешная трансплантация — это уже не просто та, которая переживает отторжение. Вместо этого успех всё больше определяется на основе того, насколько реципиенты развивают функциональное использование своих новых рук. И именно здесь наука о мозге вступает в игру.
Ампутация и мозг
Моё любопытство о том, как мозг управляет руками, началось рано, вдохновленное наблюдением за тем, как моя мать борется с повседневными задачами в результате её рассеянного склероза, болезни, при которой собственная иммунная система разрушает жировой миелин, окружающий нейроны в головном и спинном мозге. Её потеря функции рук, равновесия, мышечная слабость и спастичность остаются яркими воспоминаниями и стимулируют моё стремление понять, как мозг управляет руками.
Наш мозг посвящает огромное количество недвижимости планированию и контролю действий рук. Вот уже более 20 лет лаборатория исследует это явление. Лаборанты исследуют нейронные механизмы движений рук с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ), метода, который позволяет нам неинвазивно оценивать функцию мозга, отслеживая локальные колебания кровотока и уровня оксигенации, которые связаны с локальными изменениями нервной активности.
На практическом уровне вот как работает фМРТ: представьте, что вы добровольно участвуете в обычном (и болезненно скучном) эксперименте фМРТ, который включает в себя чередование постукивания пальцами с периодами отдыха. Когда вы двигаете пальцами правой руки, популяция специализированных нейронов в области кисти левой моторной коры (каждое полушарие мозга контролирует движения и обрабатывает ощущения противоположной стороны тела) производит нисходящие импульсы, называемые потенциалами действия. Эти сигналы проходят через подкорковые структуры мозга и вниз в спинной мозг перед запуском периферических двигательных нервов, которые заставляют соответствующие мышцы вашего правого предплечья и кисти сокращаться. Специальные рецепторы в коже, сухожилиях и суставах стимулируются движением пальцев и посылают сигналы обратной связи через периферические сенсорные нервы в спинной мозг. Там восходящие импульсы передаются через подкорковые структуры к определенному пулу нейронов в области кисти левой соматосенсорной коры, которая обрабатывает поступающие сенсорные сигналы.
Вся эта деятельность потребляет энергию. За доли секунды крошечные капилляры расширяются и насыщают более активные участки вашего мозга избытком богатой кислородом крови (гемоглобина). Изменения локальной концентрации кислорода в крови, сопровождающие нервную активность, влияют на магнитное поле фМРТ. Без связанного с ним кислорода гемоглобин сильно притягивается к магнитному полю в так называемом парамагнитном состоянии, а насыщенный кислородом гемоглобин слабо отталкивается (диамагнитное состояние). Эти эффекты могут быть зафиксированы в виде зависимого от уровня кислорода в крови где сигнал был привязан к нейронной активности. Во время эксперимента с постукиванием мизинцем области левой моторной и сенсорной коры рук светятся активностью на консоли сканера.
ФМРТ может даже обнаружить эту мозговую активность у некоторых людей, чьи руки были ампутированы. Многие ампутированные испытывают сильные иллюзорные ощущения «фантомной конечности», ощущение, что ампутированный придаток всё ещё присутствует.
Если исследователь просит человека с ампутацией пошевелить фантомными пальцами, фМРТ обнаруживает повышенную активность в прежних областях кисти. Эти данные свидетельствуют о том, что мозг по крайней мере некоторых людей с ампутированной рукой сохраняет представление об ампутированной руке даже после того, как физическая рука исчезла — хотя история не так проста.
Десятилетия фундаментальных нейробиологических исследований на животных показывают, что организация коры головного мозга глубоко изменяется, когда она лишается рутинной деятельности со стороны конечности — результат повреждения периферических нервов. То есть карты сенсорных и моторных функций в коре головного мозга зависят от стимуляции. По крайней мере, отчасти то же самое относится и к людям. Когда ампутированные выполняют задачу с оставшейся рукой, они проявляют повышенную активность в сенсорных и моторных областях коры головного мозга, ранее посвященных отсутствующей руке. Это вовлечение бывших областей рук происходит в дополнение к типичная деятельность в тех областях, которые посвящены здоровой руке.
Аналогичным образом, некоторые исследования изображений головного мозга показали, что движения губ могут также увеличить активность в бывших областях рук ампутированных.
Именно здесь пересадка руки становится очень интересной для ученого — мозговеда. Сохраняет ли зрелый человеческий мозг достаточную пластичность спустя годы или даже десятилетия после ампутации в областях, ранее предназначенных для ампутированной руки, чтобы взять на себя контроль над пересаженной рукой? Ответ на этот вопрос может иметь широкие последствия для понимания потенциала восстановления функций после травм тела, спинного мозга или даже самого мозга.
Восстановление Мозга
Если когда-либо и был случай проверить границы восстановления после трансплантации, то это был случай Дэвида. В молодости он потерял правую руку в результате несчастного случая в магазине, и до пересадки он прожил как ампутированный почти 35 лет.
Типичные нейронные пути и области мозга, участвующие в движении пальца, и 3 измененных сценария цепи, которые могут испытывать ампутированные люди.
Фото: Дэвид Чейни
Прежде чем перейти к захватывающим результатам Дэвида, нам нужно немного отвлечься, чтобы обсудить работу периферических нервов в вашей руке и предплечье.
В отличие от головного или спинного мозга, периферические нервы способны восстанавливаться при повреждении. Они тоже быстро отрастаются поразительной скоростью до двух миллиметров в день. Опытный микрохирург подготавливает пациента к этой регенерации путем тщательного разделения пучков, охватывающих различные нервные ветви, а затем аккуратно сшивает их к соответствующим пучкам в руке донора. Эти пучки окружают огромное количество микроскопических аксонов- тонкие выступы, растущие из клеточных тел отдельных нейронов, которые очень похожие на проводники, окружающие пучки разноцветных телефонных проводов, которые вы можете увидеть на строительной площадке.
После хирургического соединения пучки направляют разросшиеся двигательные аксоны к мышцам рук, где они образуют нервно-мышечные соединения. Точно так же аксоны, посылающие сенсорные сигналы в мозг, направляются к коже, сухожилиям и суставам. Там сенсорные нервы вырабатывают специализированные рецепторы, чувствительные к изменениям давления, вибрации и температуры. Процесс, через который проходят периферические нервы отрасти обратно и воссоединиться с сенсорной сетью называется — реиннервацией.
Но даже одаренный микрохирург имеет ограниченный контроль над тем, где отдельные аксоны периферических нервов на самом деле заканчиваются в донорской руке. В результате получается, что последующие ошибки реиннервации представляют собой проблему для восстановления функции руки.
В предплечье Дэвида регенерирующие сенсорные нервы медленно прокладывали себе путь через восстановленные пучки. По пути некоторые аксоны отклонялись и иннервировали участки кожи на его новой ладони, образуя многочисленные ветви, увенчанные крошечными сенсорными рецепторами. Мы знаем это, потому что на этом раннем этапе своего выздоровления Дэвид был способный обнаружить и локализовать легкое прикосновение к основанию большого пальца, хотя остальная часть его руки все ещё не ощущалась. Я не мог не думать о том, как это замечательно. Его мозг получал информацию от периферических нервов, которые в последний раз передавали сенсорные сигналы от руки более трех десятилетий назад. Эти импульсы исходили от специализированных рецепторов, которые только недавно разбили лагерь в совершенно другой руке.
Ошибка реиннервации была проблемой для Дэвида, но его мозг всё ещё находил способы компенсировать её. Сенсорный нерв в предплечье, который когда-то получал сигналы от участка кожи, расположенного, скажем, на основании его родного большого пальца, теперь может передавать сигналы, возникающие из совершенно другого места на его пересаженной ладони.
Каким-то образом, за очень короткий промежуток времени, мозг Дэвида, тем не менее, научился правильно интерпретировать новую информацию, которую он получил; если прощупывать его ладонь, он испытывал чувство, возникающее оттуда, а не из большого пальца. Эти ощущения были в нескольких миллиметрах, но все же замечательные, что до недавнего времени у Дэвида не было правой руки более трех десятилетий.
Как именно мозг решает эту загадку, остается неясным. Наша рабочая гипотеза состоит в том, что благодаря многократному сопряжению зрительной и тактильной обратной связи—видению и прикосновению одновременно во время использования рук — мозговые механизмы учатся исправлять ошибку реиннервации.
Ловкое движение пересаженной руки Рикельмана позволяет легко застегнуть рубашку.
Фото: Линдон Френч
Как будто всё это время терпеливо ожидая возможности снова обработать сигналы, поступающие от руки, соответствующая область сенсорной коры головного мозга Дэвида энергично отреагировала, когда осторожно коснулся его пересаженной ладони во время фМРТ-сканирования. Однако это не означает, что постампутационная реорганизация была полностью отменена.
Как и у других ампутированных, прикосновение к ладони неповрежденной левой руки Дэвида также вызывало ответные реакции в той же самой области-правой сенсорной коре. Но он никогда не выказывал неуверенности в том, исходят ли эти ощущения от его неповрежденной или пересаженной руки.
Дэвид в конце концов умер от рака. Более чем через 21 год после операции Мэтью Скотт — первый случай, проведенный в Луисвилле, — сохранил свою пересаженную руку дольше, чем кто-либо другой, кто перенес эту операцию. Он провел 13 лет в качестве ампутированного после потери доминирующей левой руки в результате несчастного случая с фейерверком, который произошел в его 20-летнем возрасте. Мэтт посетил поликлинику в 2008 году, через девять с половиной лет после операции. Ощущение давно уже появилось в его новой руке, указывая на то, что регенерирующие сенсорные нервы завершили своё путешествие. Он локализовал прикосновение во всех местах на своей пересаженной руке; в среднем он был всего на несколько миллиметров менее точен, чем на своей неповрежденной руке.
Мы создали управляемую компьютером систему для стимуляции кончиков его пальцев во время сеанса фМРТ, которая выявила чёткие карты каждой отдельной цифры в области его сенсорной коры.
Хотя можно заключить, что организация сенсорной коры головного мозга Мэтта вернулась к своей доампутационной организации, это предположение было бы чрезмерным. Не хватало данных о его мозге до его ампутации, и дело в том, что у всех нас есть небольшие различия в тонкозернистой организации нашего мозга, которые являются результатом генетики и различного жизненного опыта. Можно с уверенностью сказать, что сенсорная кора головного мозга Мэтта, по-видимому, содержит карту его пересаженной руки, которая находится в пределах диапазона естественных вариаций, которые наблюдаем у здоровых взрослых. Тем не менее, даже через восемь лет после транс -в мозгу плантатора Мэтта ещё сохранились следы ампутации.
Стимулирование его не повреждённой правой руки также увеличило активность в области бывшей кисти. Как же тогда его рука может функционировать так хорошо? Часть ответа может включать вклады из других областей мозга, расположенных выше по течению от областей рук, которые не участвуют непосредственно в сенсорных и моторных функциях.
Простые задачи, такие как постукивание пальцами или пассивное переживание прикосновения, являются полезными средствами для исследования организации моторной и сенсорной коры. Однако повседневная жизнь требует умения схватывать предметы и манипулировать ими. Эти более сложные, целенаправленные действия вовлекают области мозга, вовлеченные в процессинг более высокого уровня, такие как теменная и премоторная области. Эти кортикальные области используют мультисенсорную информацию о свойствах объекта и положении тела для планирования движений, направленных на достижение определенной цели, таких как захват чашки, чтобы сделать глоток.
Кен Валиер руководил проекта лаборатории, который использовал методы захвата движения и фМРТ для изучения восстановления зрительно управляемого захвата у реципиента трансплантата Дональда Рикельмана, который прожил как левый ампутированный в течение 14 лет после потери руки в результате промышленной аварии.
Нас особенно интересовала роль передней интрапариетальной коры (aIPC) — небольшой области, расположенной сразу за сенсорной областью кисти, которая участвует в правильном формировании кисти, чтобы соответствовать восприятию форм, ориентации и размеров объектов.
Как в 26, так и в 41 месяц после получения трансплантата Донни, как и другие реципиенты трансплантата, которые мы изучали, показал признаки стойкой реорганизации в его моторной и сенсорной областях рук. Неудивительно, что он также испытывал затруднения в некоторых основных функциях рук. Детальный анализ движений его рук, запечатленных с высоким разрешением, когда он тянулся к предметам и хватал их, показал значительное улучшение координации за тот же период. Как он компенсировал свои двигательные и сенсорные нарушения? Чтобы выяснить это, мы построили специальный аппарат, который позволил нам задать этот вопросТион с помощью фМРТ. Когда Донни хватал предметы через 26 месяцев после трансплантации, его аипк и премоторная кора демонстрировали слабый уровень активности, связанной с захватом, по сравнению с людьми с интактными конечностями. К 41 месяцу паттерны активности, связанной с захватом, увеличились в пределах aIPC и премоторной коры и более близко напоминали таковые у контрольных испытуемых. Мы предполагаем, что его улучшенная способность дотягиваться и хватать пересаженной рукой с течением времени может быть связана с этими областями более высокого уровня, улавливающими слабину для отстающей работы его реорганизованных моторных и сенсорных областей.
Донни и Мэтт продолжают улучшать свои сенсорные и моторные функции через много лет после получения трансплантации, предполагая, что связанные с обучением изменения в мозге могут продолжать способствовать восстановлению ещё долго после того, как периферические нервы полностью восстановятся.
Основной целью нашей текущей работы является установление взаимосвязи между такими зависимыми от опыта изменениями в мозге и использованием рук во время реальной деятельности, измеряемой с помощью беспроводной носимой сенсорной технологии. Эти устройства позволяют нам наблюдать с высоким разрешением активность рук и протезов в течение многих дней, а также участники занимаются своей обычной жизнью.
Если сверхспособностью периферических нервов является их способность к регенерации при повреждении, то мозг-это его способность перестраиваться в ответ на изменения в стимуляции. Оба играют взаимодополняющую роль в восстановлении после телесных повреждений. Хотя работа с реципиентами трансплантата руки находится в зачаточном состоянии, она уже показывает нам, что человеческий мозг может реагировать на восстановление стимуляции даже после многих лет депривации.
Эти результаты бросают вызов фундаментальным представлениям о границах нейропластичности у зрелых взрослых и могут дать надежду тем, кто борется за преодоление последствий ампутации и других разрушительных телесных повреждений. Возможно, действительно удастся восстановить хватку и осязание, которые были утрачены десятилетиями ранее.
